可采用 ELISA 法检测肌联蛋白抗体

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胸腺瘤与 mg 相关,大部分早发型和一部分晚发型、眼肌型和抗体阴性的患者中可出现胸腺增生对所有 mg 患者均应进行纵隔 ct 或 mri 检查实验和临床证据均强烈提示早发型和胸腺瘤相关 mg 是在胸腺内开始发生的achr 的表达可在胸腺上皮细胞内激活;特异性针对 achr 的自身反应性 t 细胞可逃避正常的胸腺内免疫监视,进入外周并刺激 b 细胞产生抗体

图 5. 严重肌无力加重的治疗

重症肌无力(mg)是神经内科常见的神经肌肉接头障碍性疾病之一,近期 the lancet neurology 杂志发表了由挪上睑下垂手术成功率威学者 gilhus 教授等撰写的一篇综述,详细阐述了 mg 的临床表现,分型以及治疗,并展望了未来的研究发展方向,对临床医生具有重要的实践指导意义

早发型和眼肌型 mg 患者其他自身免疫性疾病的发生率增加,尤其是甲状腺炎胸腺瘤相关 mg 患者发生造血系统自身免疫性疾病风险增加mg 也会增加呼吸道感染、骨质疏松、超重等疾病的发生率一些研究观察了 mg 及其亚型与癌症风险之间的相关性,但目前尚没有统一的结论许多研究报道了胸腺瘤相关和晚发型 mg 中严重心肌炎和心脏传导异常的发生因此,推荐对严重 mg 患者进行心脏功能的监测

3. 胸腺切除术:对于早发型 mg 患者,推荐发病后早期就进行胸腺切除术治疗,肿上睑下垂需要去除所有的胸腺组织对于少年型 mg 患者胸腺切除术也是安全的晚发型 mg 患者采用胸腺切除术治疗上存在争议对于伴有胸腺萎缩或是 ≥ 60-65 岁发病的晚发型患者,不推荐胸腺切除术;但有些指南推荐对较年轻(重症肌无力危象的治疗

患有 mg 的母亲其孩子患有新生儿重症肌无力的比例约为 10-15%,是由于母体的 achr 或 musk 抗体通过胎盘进入胎儿体内所致患儿肌无力的症状通常仅持续数天或数周,并且较为轻微新生儿重症肌无力的发生与母体疾病严重程度或 achr 抗体浓度无关在极少数病例中,achr 抗体可导致严重的子宫内运动抑制而出现关节弯曲妊娠前或妊娠期进行静脉内免疫球蛋白输注或血浆置换可避免关节弯曲的上睑下垂sh120发生

神经生理学检查

图 2. 不同亚型 mg 患者肌无力的分布以及相对发生率

结论和未来发展方向

流行病学

4. musk 相关的 mg:musk 是一种位于突触后肌膜表面的蛋白,对于维持 achr 正常功能十分重要mg 患者中 musk 抗体阳性的发生率为 1%-4%这种亚型通常见于成人,很少出现在老年人或儿童中;不伴有胸腺的病理改变,对胸腺切除术疗效不佳igg4 抗体在发病中发挥重要作用,与 hla-dq5 有一定的相关性临床主要以颅神经和球部肌肉受累为主,1/3 患者表现为上睑下垂和复视,肢体无力不常见,眼肌通常不受累

2. 免疫抑制剂治疗:单独使用症状性治疗未完全缓解的 mg 患者可加用免疫抑制剂治疗(图 4)疗效和不良反上睑下垂修复术应呈剂量依赖性为最大化疗效和最小化不良反应,通常采用联合治疗策略强的松和强的松龙对所有 mg 亚型患者均有效,2-6 周后可起效起始剂量通常为 0·75–1·0 mg/kg/天,并逐渐加量,推荐隔天给药的方式,可减少不良反应在达到最佳改善后,可逐渐减量,并维持最小剂量对眼肌型 mg 患者,还可减少发展为全身型的风险

咪唑硫嘌呤对所有 mg 亚型患者治疗均有效,有效剂量为 2-3 mg/kg,与强的松龙联合使用对于全身型 mg 患者这一联合治疗方法为一线治疗选择;通常在 6-15 个月后才可见疗效可能发生白细胞减少和肝毒性等不良反应,需要对患者进行常规随访对轻中度 mg 患者如初始免疫抑先天性上睑下垂矫正制剂治疗失败后,可采用霉酚酸酯治疗,但不作为一线治疗

在一些 achr 相关的 mg 患者中可检测到肌联蛋白和兰尼碱受体抗体这些抗体可能并不介导肌肉无力的产生,但可能是疾病的标志物之一,在胸腺瘤相关的 mg 患者中更常见这些抗体也被作为需要长期免疫抑制剂治疗,对胸腺切除术治疗无效的严重 mg 患者的标志物可采用 elisa 法检测肌联蛋白抗体,但无法检测兰尼碱受体抗体

图4. mg 的治疗流程

如果能够明确重症肌无力的病因,通过疫苗来避免或预防疾病的发生是可能的然而,在出现抗原特异性治疗之前,研究应着重于新型免疫抑制剂的开发,以及针对 mg 亚型患者的联合治疗应鼓励和支持前瞻性对照性临床研究严重的重症上睑下垂矫正手术效果肌无力是一种可逆性疾病,应该积极地强化治疗

胸腺病理改变

6. 抗体阴性的全身型 mg:不伴有 achr, musk 或 lrp4 抗体,发病机制具有异质性的一组患者部分患者出现低亲和性的抗体,但常规方法检测不到;其发生率约为 20-50%有些患者可能出现抗原未知的致病性抗体对于没有任何特异性抗体的患者,诊断较为困难

大部分重症肌无力的患者一般情况良好,并且病情控制较好大部分患者需要维持长期的乙酰胆碱酯酶抑制剂和小剂量激素治疗依库丽单抗、贝利单抗、来氟米特、依那西普、tirasemtiv 等是有潜力的治疗药物;一些临床研究正在进行中基于生物标志物(自身抗体)评估和监测的个体化治疗方法是未来的研究方向另一治疗方向是提高上睑下垂的病因患者抗原的耐受性

针对乙酰胆碱受体(achr)、肌肉特异性激酶(musk)以及脂蛋白相关蛋白 4(lrp4)的抗体是最敏感和特异的诊断性标志物,并且可用于指导患者的分型在现代免疫抑制剂、症状性和支持性治疗下,患者的预后一般较好大部分轻中度患者均可获得完全缓解或者显著改善

图 3. 两例 achr 相关的 mg 患者

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重症肌无力亚型

重症肌无力中的抗体

1. achr 抗体阳性的早发型 mg:早发型 mg 是指在 50 岁之前出现症状的患者,采用标准诊断学测试可检测到 achr 抗体;并排除影像学或手术发现胸腺瘤的患者通常伴有胸腺滤泡增生,对胸腺切除术治疗效果良好男女患者比例为 1:3早发型 mg 与 hla-dr3, h上睑下垂哪里好la-b8 以及其他自身免疫性风险基因相关(表 1),这些患者的家属中自身免疫性疾病发生风险增高

典型的 mg 患者通常不需要进行神经生理学检查;对于未检测到自身抗体的患者来说该检查对于校正诊断十分重要重复神经刺激和单纤维肌电图是非常有用的检查;单纤维肌电图是最敏感的,而重复刺激显示递减是最特异性的

神经肌肉接头疾病

肌无力是 mg 最主要的临床特征结合肌无力发生的部位、随时间出现波动性以及运动诱导的肌无力这三点可强烈提示 mg 的诊断在年轻的眼肌型和球部症状的患者中,需把脑干卒中作为鉴别诊断之一肌无力可发生在眼外肌、球部肌肉、肢体以及躯干肌肉(图 2)眼外肌无力通常是非对称性的(图 3);而肢体无力通常为对称性的,且上睑下垂矫正怎么做近端为著(图 2)

程培训

1. 症状性药物治疗:增加神经肌肉终板乙酰胆碱含量的药物可改善所有 mg 患者的肌无力症状,吡斯的明是首选药物其他乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明和安贝氯铵也可选用对这些药物治疗疗效较好也可作为抗体阴性患者的诊断性线索之一对于 musk 相关的 mg,乙酰胆碱酯酶抑制剂可能不太有效,并可能诱导不良反应格隆溴铵、硫酸阿托品和洛派丁胺可用于治疗毒蕈碱型不良反应

achr 抗体是重症肌无力最高度特异性抗体,在已治疗的患者中,抗体浓度的改变可能预示疾病严重程度,并指导治疗决策放射免疫沉淀法是标准的检测方法,可以定量检测 achr 抗体的含量musk 抗体的标准检测方法是放射免疫沉淀法或 eli上睑下垂怎么治sa 法在实验性动物模型中,musk 抗体是具有直接致病性的,但尚未明确重复检测抗体的价值

图 1. 神经肌肉接头示意图(a)achr 和 musk 在神经肌肉接头处表达;(b)为营养信号传导;(c)为激活信号传导

7. 眼肌型 mg:肌无力症状仅局限于眼外肌单纯眼肌型患者发展为全身型的风险很高约有一半的患者可检测到 achr 抗体;musk 抗体很少见

怀孕并不会加重 mg 病情或导致肌无力危象,但在产后的前几周或前几个月内,可能会有症状加重的风险吡斯的明和类固醇激素对妊娠期女性治疗是安全的如症状加重,也可使用血浆置换和静脉内免疫球蛋白治疗其他免疫抑制剂应慎重使用大部分 mg 女性患者均可顺产,除了新生儿 mg 上睑下垂矫正大概多少钱的风险之外,不需要其他的预防措施不常规推荐剖腹产,但对于中重度全身型 mg 且产程延长的患者可以考虑

新生儿重症肌无力的治疗

合并症

神经肌肉接头功能障碍导致的疾病通常特征为部分骨骼肌无力,但不是所有肌群获得性抗体介导的神经肌肉接头疾病包括自身免疫性和新生儿重症肌无力、lambert–eaton 肌无力综合征(lems)以及神经性肌强直重症肌无力是由于出现针对突触后肌肉终板成分的病理性抗体所致(图 1),其特征为波动性肌肉无力

肌无力危象是指需要插管进行呼吸支持的肌无力治疗包括呼吸支持、重症监护、治疗感染、监测生命体征等(图 5)严重肌无力加重和危象患者应给予静脉免疫球蛋白或血浆置换治疗,可在 2-5 天内快速上睑下垂医院起效;标准疗法应持续治疗 3-6 天为保证长期疗效,这些治疗应与标准免疫抑制剂治疗联合使用如对以上两者治疗均无效,应尝试高剂量皮质类固醇激素治疗

自身免疫性 mg 全球患病率为 40-180/百万人,年发病率为 4-12/百万人achr 相关的 mg 有两个发病年龄高峰,一个在 30 岁左右,一个是超过 50 岁总体来说,mg 的发病率和患病率没有地域的差异性,但也不是所有疾病亚型都如此少年型 mg 在东亚地区发病率较高;儿童型(临床表现

重症肌无力的治疗

lrp4 抗体与膜蛋白结合,可抑制聚集蛋白-lrp4 之间的相互作用,从而抑制细胞膜 achr 的聚集lrp4-musk 之间相互作用受到干扰也可能是相关的发病机制之一少部分 ac上睑下垂整复术hr,,musk 或 lrp4 抗体阳性的患者中可能检测到聚集蛋白抗体聚集蛋白对于 achr 功能十分重要,但这些抗体是否会导致肌肉无力尚不清楚

2. achr 抗体阳性的晚发型 mg:晚发型 mg 定义为首发症状在 50 岁之后出现的患者,伴有血清. achr 抗体,影像学或手术未发现胸腺瘤,胸腺增生也极少见;这些患者通常对胸腺切除术疗效不佳男性略多于女性与 hladr2、hla-b7 及 hla-drb1*15:01 等有较弱的相关性

3. 胸腺瘤相关的 mg:该种亚型是一种副肿瘤性疾病在所有 mg 患者中胸腺瘤的发生率约为 10-15%,而几乎所有这些患者均伴有 achr 抗体阳性约有 30% 的胸腺瘤患者最终会出现 mg

利妥昔单抗上睑下垂能治好吗是 mg 可能有效的治疗药物可用于中重度 mg,对一线免疫抑制剂治疗无效的患者中开放性研究显示 musk 相关的 mg 患者可能有较好的疗效前瞻性对照研究显示环孢素和甲氨喋呤可作为二线治疗药物,应对患者进行不良反应的监测,尤其是肾毒性和高血压他克莫司与环孢素类似,但其用于 mg 的疗效尚未得到研究证实

妊娠期重症肌无力的治疗

表 1. mg 抗体和亚型特征

5. lrp4 相关的 mg:在 achr 和 musk 抗体阴性的患者中,lrp4 抗体检出率约为 2-27%,主要以女性为主大部分患者表现为眼肌或全身轻度的 mg,20% 的患者在 2 年内只有眼肌的症状,呼吸肌受累极罕见2/3 的患者胸腺萎缩或正常

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