伴快速进展性神经系统症状的神经元核内包涵体病（NIID）1例临床及病理报道
王艳（医院神经内科）译自ManoT,Takizawa,S,MohriI,etal.NeuronalIntranuclearHyalineInclusionDiseaseWithRapidlyProgressiveNeurologicalSymptoms.JournalofChildNeurology,,22:60-66.
病例
患儿，男，日本人，足月儿，正常孕产，出生时体重g，新生儿期正常。患儿无兄弟姐妹，父母非近亲结婚，否认家族中包括帕金森病等疾病的神经系统疾病可查。精神运动发育在婴儿早期正常，之后出现迟滞。3月龄学会抬头，6月龄能够独坐，10月龄会爬，12月龄会抓握。14月龄时能够有目的的指向自己想要的东西，16月龄能够走路。与运动功能发育相比，此患儿精神发育相对正常：1岁时能够说词语、2岁10月龄能够说出包含三个词语的句子。2岁左右，患儿开始害怕行走，医院就诊，当时神经系统查体提示痉挛性截瘫，颅脑MRI提示有小脑萎缩，因此被诊断为脊髓小脑变性病。
由于病情进展性恶化，患儿4医院进一步就诊。尽管患儿能够完全表达，但其嘴巴持续性张开状态，伴有大量流涎。患者无言语障碍，咽反射无减弱。神经系统查体：木僵状态，下肢肌力下降、肌张力降低，深反射亢进，伴有肌阵挛，病理征未引出，痛温觉、深感觉及复合感觉均未见异常，眼球运动检查及眼底检查均未见异常，眼震未查及，吐词欠清晰流利，由于协调障碍试验欠稳准，由于躯干性共济失调患者不能站立及行走。
脑脊液检查：生化（细胞数0/3、蛋白24mg/dL、糖63mg/dL、髓鞘碱性蛋白0.9ng/mL），甲状腺激素降至参考范围内，淋巴细胞内溶酶体活性（包括β-己糖苷酶、β-半乳糖苷酶、芳基硫酸酯酶A、半乳糖神经酰胺酶）正常范围。另外，未检测到脊髓小脑性共济失调1型、2型、2型、6型、7型及尺状核红核苍白球路易体萎缩症、Friedreich共济失调异常的扩展的核苷酸基因的表达。
MRI显示：包含蚓部和小脑半球在内的严重小脑萎缩、轻度脑干萎缩，未见大脑萎缩（见图1A，左上）；未发现此年龄段患者异常的髓鞘形成。SPECT血流灌注显像显示全小脑低灌注（见图1B，右下）。脑电图稍有异常，基本节律缓慢，但无发作活动。周围神经传导速度在正常范围内。
持续促甲状腺激素释放激素治疗数月后，行走能力和语言功能出现暂时性的改善。但之后，尽管甲状腺激素释放激素疗法继续进行，延髓麻痹的症状逐渐恶化。患儿不能独自坐立，很少说话，且表现出吞咽困难和智力衰退。患者从5岁开始鼻饲管饮食。尽管5岁时进行了气管切开，但患者仍反复肺炎，且神经症状恶化。之后的2年里，患者认知功能明显恶化、完全卧床不起，脑电图显著异常（由连续的弥散性尖波和慢波组成），但未见惊厥。MRI不仅显示严重的小脑萎缩，还显示脑萎缩。脑萎缩在脑灰质中占优势，但在大脑半球占优势的白质中也较少。除轻度便秘外，临床上仍未发现自主神经功能障碍的症状。在患者7岁时，经过数周的吸氧治疗，男孩因呼吸肌萎缩和肺炎引起的通气不足而死于呼吸衰竭。
病理
在患者家长的知情同意后对患者进行了尸检查。全身尸检只显示非特异性征象，包括浅表胃出血和肺通气减少；肾上腺细胞既没有双折射胞质包涵物，也没有提示肾上腺脑白质营养不良的液泡变化；未检查横纹肌；大脑重g（正常值：±10g）；脑的大体外观表现出明显的小脑和脑干萎缩。镜检采用福尔马林固定、石蜡包埋组织HE染色、Klüver-Barrera染色和Bodian氏嗜银染色，以及免疫组化检测GFAP、CD68和泛素的表达。小脑皮质、下橄榄核神经元丢失明显（浦肯野细胞＞颗粒细胞，见图2B，插图）；齿状核和桥核中度至轻度神经元丢失；大脑皮质（见图2A)、纹状体与脊髓前角神经元丢失（见图2D)；因此最显著的神经元耗损似乎局限于小脑皮质（见图2B）和髓质下橄榄核。此外，Klüver-Barrera染色显示大脑半球、大脑脚、髓质锥体和脊髓的脊髓束存在明显髓鞘染色苍白（见图2C)。半薄切片检查显示髓鞘轴突数量减少、没有髓鞘剥离和CD68阳性巨噬细胞浸润。髓鞘宽度与轴突直径的正常比值判断不存在髓鞘减少。从这些证据表明，髓鞘苍白是由继发性轴索损失所致。
此病例最显著的病理特点是普遍存在的神经元核内包涵体，其大小不同，几乎存在于中枢神经系统中的每一个神经元中，小于5%的星形胶质细胞中也存在。然而，其他细胞，包括少突胶质细胞、室管膜和内皮细胞均未发现存在此包涵体。大脑皮质、基底节、丘脑、下丘脑、红核（图3A）、Luys体、III核、IV核、VI核、VII核、迷走神经背侧运动核、小脑皮质、齿状核、脊髓前角神经元（图2D）、Clarke氏柱、中间外侧柱均可观察到含有小包涵体（小于2μm）。海马（包括齿状回、Ammon角）、杏仁核、黑质、脑桥核、下橄榄核、XII核、网状结构等均为大、偶尔多中心包涵体（大于10μm）。在外周神经系统中，核内包涵体普遍存在于背根神经节（图3C）中，但在胃肠道的Meissner或者Auerbach神经丛中很少见（图3D）。这些包涵体PAS弱阳性、自发荧光成像阴性。免疫组化结果显示，这些包涵体为泛素阳性（图3B），电镜表明，这些包涵体主要由细小的微纤维结构组成（图4）。总之，以上病理改变符合神经元核内包涵体病（NIID）的诊断。
讨论：
儿童起病的脊髓小脑变性包括Friedreich型共济失调、齿状核苍白球萎缩、马查多-约瑟夫病、早发型共济失调伴眼球运动障碍和低蛋白血症、早发型小脑性共济失调伴保留腱反射、婴儿起病的脊髓小脑性共济失调。其中Friedreich型共济失调、齿状核苍白球萎缩、马查多-约瑟夫病、早发型共济失调伴眼球运动障碍和低蛋白血症分别是由frataxin、atrophin1、ataxin3、aprataxin基因突变所致。此患者临床表现和基因分析排除了Friedreich型共济失调、齿状核苍白球萎缩、马查多-约瑟夫病的诊断。因此，此患者最可能的生前临床诊断是早发型共济失调伴眼球运动障碍和低蛋白血症、早发型小脑性共济失调伴保留腱反射、婴儿起病的脊髓小脑性共济失调；但此患者迅速进展的病程与其他研究中既往报到过的以上三种病的病程完全不一样。
除了脊髓小脑变性以外，儿童期发病的神经系统退行性疾病和伴小脑萎缩的神经元疾病还包括神经元蜡样质脂褐质沉积病（NCL）、先天性糖基化病和遗传性共济失调-侏儒-智力缺陷综合征（Marinesco-Sjogren综合征），需要逐项排查。首先，由于患者不存在抽搐及眼底异常改变，不支持NCL的诊断；其次，患者无卒中样发作及婴幼儿期发育无快速恶化，不支持先天性糖基化病的诊断；第三，患者病情迅速恶化及不伴有白内障不支持Marinesco-Sjogren综合征的诊断。病理学上分析，NCL病理学上所见的沉积颗粒也与本病例的病理表现不同，而先天性糖基化病和Marinesco-Sjogren综合征不会出现包涵体。
文献报告的NIID的病程、临床表现和病理改变在诸多方面存在不同之处，这表明此病具有临床异质性。本病例病程上表现为幼儿期起病、快速进展，且与一些文献报道中的病例存在许多共同点（尤其是下表中提到的几个关键点）：①这几个病例均在婴儿早期发育正常，之后才表现出快速恶化；②早期症状主要与小脑功能异常和运动障碍相关；③均存在明显的、特征性的肌张力下降；均无阳性家族史。
Patel等（）
Garen等（）
Oyer等（）
Sloane
（）
本病例
（）
发病年龄
1.5
5
3
2.5
3
死亡年龄
6
9
9
4
6
性别
女
男
男
男
男
首发临床症状
步态不稳
下肢运动控制丧失
步态异常
共济失调
步态不稳
家族史
-
-
-
PD
-
临时诊断
Friedreich共济失调
未描述
OPCA？Friedreich共济失调
OPCA
OPCA
主要和特征性临床症状
锥体外系，锥体系，共济失调，舞蹈手足徐动症，颅神经麻痹，感觉异常，自主神经
共济失调伴有舞蹈手足徐动症，肌张力障碍
语言、头部控制丧失，上睑下垂，手足徐动症，流涎
小脑症状，全身张力下降
小脑症状，全身张力下降
癫痫
大发作
EEG：弥漫性慢波
无癫痫发作
EEG：广泛慢波
-
肌阵挛发作
EEG：3Hz尖波
无癫痫发作
EEG：2-3Hz尖波
精神恶化
+
+
+
+
+
包涵体
中枢神经系统,脊神经节，自主神经节，myenteric神经丛
中枢神经系统,脊神经节
中枢神经系统,心肌
中枢神经系统,脊神经节，自主神经节，myenteric神经丛
中枢神经系统，myenteric神经丛
NIID的一个显著病理改变是具有嗜酸性包涵体。目前存在关于此包涵体的几个假说：①此包涵体可能是病毒感染的残留物或者可能与Marinesco小体有相同的特征。②由于核内包涵体被发现存在CAG三核苷酸重复障碍，关于NIID是否也是一种CAG三核苷酸重复障碍仍然是一个相当大的争议。我们未发现本病例存在CAG重复障碍，同时使用1C2抗体（可识别延长的聚谷氨酰胺）未检测出阳性免疫反应。这说明本病例并非由于CAG重复扩增所致。此病例病理结果与既往文献报道类似，均于电镜下发现泛素阳性包涵体及其超微结构。值得说明的是其临床症状的定位与神经元耗竭相关，而与核内包涵体本身无关。特别强调的是，严重的小脑萎缩和局限于小脑皮质和下橄榄核的神经元耗竭倾向于是幼儿在发病的快速进展性NIID病例的一般特征。这些证据线索表明：如果我们分析30例左右的NIID病例，快速进展性的幼儿早发型的NIID可能是一种高度异质性的临床疾病。
尽管之前曾有一篇关于直肠活检的文献报道，但由于常规浅表直肠活检可获得的神经节细胞数量有限及Meissner丛包涵体阳性神经元的缺乏，本病例难以通过直肠活检做出同样正确的诊断。
总之，可以认为婴幼儿NIID是一种临床异质性疾病，可以作为早发型儿童脊髓小脑变性的鉴别诊断。推荐必要时行包含Auerbach神经丛和Meissner神经丛的完整的直肠活检以便做出完整的临床诊断。
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