关键词：卵巢早衰；遗传性；基因突变；全基因组关联分析
Keywords：prematureovarianfailure;hereditary；genemutation;genome-wideassociationstudies
卵巢早衰(prematureovarianailure,POF)是指女性40岁之前闭经,伴促性腺激素升高及雌激素缺乏,发病率1%～2%,累及约万中国育龄期女性。目前已知病因包括染色体异常、基因突变、自身免疫因素、医源性因素等。相对西方高加索(平均确诊年龄36岁)及塞尔维亚人群(平均确诊年龄34.2岁),中国POF患者发病年龄更年轻化(平均确诊年龄29.8岁),发病早可能与人种、营养、环境等因素相关,同时也提示遗传因素在POF发病中的重要作用。探讨遗传缺陷是特发性POF病因研究的主要方向。
本文将综述POF遗传学研究进展,包括染色体异常和基因突变,并介绍近年来全基因组水平研究的主要发现。
1染色体异常
染色体异常是POF主要病因之一。年陈子江等对例中国汉族POF患者进行核型分析,发现染色体异常率为12.1%,其中X染色体异常率高达93.7%。45,XO及其嵌合体[45,XO/46,XX和(或)47,XXX]、X染色体长臂或短臂缺失、X-常染色体易位是常见的异常核型。X单体及其嵌合体是最常见的X染色体数目异常,患者多表现为原发性闭经。47,XXX较为少见,发生率约为3.8%,且常伴发自身免疫性甲状腺或肾上腺疾病。POF患者Xp缺失常涉及短臂近端Xp11.2-p22.1,提示该区域对卵巢功能具有重要作用。既往对Xq缺失和X-常染色体易位的研究发现,Xq存在卵巢功能和生殖寿命所必需的关键区域Xq13.3-q26/q27,此区域又分别被命名为POFl(Xq26-q28)和POF2(Xql3-q21),多数平衡易位断裂点位于POF2区域。此外,传统的核型分析所不能识别的低水平嵌合、隐匿性重排和X染色体失活方式也与POF存在相关性。
女性卵巢功能的维持依赖于2条结构正常的X染色体。其中,对卵巢发育及其功能极具重要性的基因聚集于X染色体的关键区域。该区域内逃避X染色体失活的基因单倍剂量不足、重排对邻近基因的“位置效应”或非特异性扰乱减数分裂同源染色体配对均可导致卵泡闭锁加速,是X染色体畸变导致POF发生的主要致病机制。通过对X-常染色体平衡易位断裂点及X染色体节段性缺失的定位已识别部分POF相关候选基因。但有些X-常染色体易位的断裂点并不分裂任何基因或所在区域几乎不含编码基因,故推测易位断裂点对易位至X染色体上的常染色体基因通过表观修饰效应导致基因功能的异常。
常染色体异常与POF的相关性研究较少,既往有报道13、14、18、21号染色体三体及相互易位,但因未能精确识别致病基因,故常染色体异常与POF的相关性目前尚无定论。
2POF相关致病基因
2.1非综合征型POF候选基因研究目前已发现的POF候选基因近80个,但突变导致蛋白功能损害的致病基因不足10个,且突变率仅1%～5%。目前
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